POR MARCIO ALVAREZ-SILVA

La ALK fue descubierta en 1994 como una fusión en la translocación cromosómica t(2;5) en el linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), que ocurre en la mayoría de los linfomas anaplásicos de células no Hodgkin, de los cuales la ALK recibió el nombre[1]. Este estudio demostró la fusión del gen nucleofosmina nucleolar (NPM), en el cromosoma 5q35, con un gen de la proteína tirosina cinasa ALK, en el cromosoma 2p23. La ALK codifica un receptor de tirosina cinasa, y su expresión en los humanos se limita al sistema nervioso, los testículos, el intestino delgado y los pericitos dispersos. Su nivel de expresión es inusualmente alto en la fase neonatal, lo que implica un papel esencial en el desarrollo[2]. 

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Las proteínas de fusión con ALK, que el dominio de la quinasa de ALK se fusiona con la porción amino-terminal de varias proteínas, han sido descritas en numerosos cánceres: linfoma anaplásico de células grandes, tumor miofibroblástico inflamatorio, linfoma difuso de células B grandes, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), carcinoma renal medular, carcinoma de células renales, cáncer de mama, carcinoma de colon, carcinoma ovárico seroso y carcinoma de células escamosas esofágicas. También se detectaron mutaciones en la ALK descrita en el NSCLC, tumor miofibroblástico inflamatorio, cáncer anaplásico de tiroides y en el neuroblastoma[3, 4].

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El cáncer de pulmón es la neoplasia maligna más comúnmente diagnosticada y la principal causa de muerte por cáncer en los hombres de todo el mundo. En los Estados Unidos, cada año mueren más pacientes de cáncer de pulmón que de cáncer de próstata, de mama y de colon combinados[5]. El cáncer de pulmón representó el 11,6%, o 2.093.876 de todos los casos de cáncer en todo el mundo en ambos sexos, causando el 18,4%, o 1.761.007 de todas las muertes relacionadas con la enfermedad en 2018[6]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para hacer frente a la enfermedad es fundamental. 

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El cáncer de pulmón se puede clasificar histológicamente en dos grupos principales: el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y el cáncer de pulmón microcítico (SCLC), que representan el 85% y el 15% de los casos de cáncer de pulmón, respectivamente. El NSCLC se divide a su vez en tres subgrupos diferentes: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes[7]. Generalmente, los pacientes con NSCLC son diagnosticados con la enfermedad en estadios avanzados, y el tiempo medio de supervivencia después del diagnóstico suele ser inferior a un año[8], se asocia con una tasa de supervivencia de sólo el 22% con el tratamiento de quimioterapia convencional.

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Varias alteraciones genómicas juegan un papel esencial en la progresión tumoral del NSCLC: receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), KRAS, BRAF y MET, ALK y ROS1[9]. La mayoría de los pacientes con NSCLC con expresión modificada de ALK son generalmente más jóvenes, y las células tienen histología de adenocarcinoma, por lo que presentan una condición clínica severa, ya que la enfermedad se diagnostica frecuentemente en estadios avanzados, lo que dificulta un enfoque terapéutico práctico.

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El crizotinib es un inhibidor del receptor de tirosina cinasa de uso oral desarrollado en 2007 por Pfizer, Laboratorios La Jolla. El crizotinib se desarrolló inicialmente como un inhibidor selectivo dirigido al factor de crecimiento de la transición mesenquimal-epitelial (c-MET)[10]. Sin embargo, es ampliamente activa en varias dianas terapéuticas, incluyendo ALK, Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met), Recepteur d'Origine Nantais (RON), y ROS1[11, 12]. 

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El crizotinib fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) para el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada NSCLC positivo para la mutación ALK en 2013 y aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la misma indicación en noviembre de 2015. Desde su descubrimiento, el crizotinib entró en los estudios clínicos de fase I que informaron el 72% de la supervivencia libre de progresión tumoral, con una respuesta general del 57% en el NSCLC positivo para ALK[13]. Los alentadores resultados pronto permitieron ampliar el uso del crizotinib como fármaco terapéutico específico para los pacientes con NSCLC. La FDA había aprobado inicialmente el uso del medicamento para los pacientes de NSCLC con mutaciones ALK; la nueva aprobación también incluía a los pacientes con mutaciones del gen ROS1, que también se encuentran en NSCLC. Los ensayos clínicos demostraron que entre los pacientes con mutaciones del gen ROS1, el 6% tuvo una respuesta completa, el 66% tuvo una respuesta parcial y el 18% tuvo una enfermedad estable como su mejor respuesta. La tasa de respuesta global fue del 72%, lo que es un resultado muy positivo[14]. 

El crizotinib se tolera bien y produce mejoras significativas en la eficacia y la calidad de vida de los pacientes no tratados o tratados previamente con quimioterapia convencional. El descubrimiento de los reordenamientos del gen ALK y ROS1 en la progresión del NSCLC y el desarrollo del crizotinib como fármaco específico han transformado enormemente el panorama del tratamiento avanzado con NSCLC y han allanado el camino para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. 

El desarrollo del crizotinib fue un avance significativo en las terapias específicas para el cáncer de primera generación. Con el progreso de la investigación, nuevas moléculas inhibidoras de ALK y otras tirosinasas están siendo investigadas, aumentando las posibilidades terapéuticas para el tratamiento de NSCLC y otros cánceres. El ceritinib fue el inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación desarrollado para el tratamiento del NSCLC con ALK positivo. En comparación con el crizotinib, el ceritinib es 20 veces más potente para inhibir la ALK[15]. El alectinib es otro inhibidor altamente selectivo de la ALK para pacientes que presentan resistencia al tratamiento con crizotinib[16]. El alectinib obtuvo la aprobación acelerada de la FDA en diciembre de 2015. El desarrollo de inhibidores dirigidos a la tirosina quinasa a partir del crizotinib se está probando en varios tumores como el miofibroblasto inflamatorio[17], las metástasis cerebrales[18, 19], el carcinoma de células renales[20], el linfoma anaplásico de células grandes[21] y el tumor neuroepitelial[22]. Progresivamente, el desarrollo de nuevos inhibidores aumentará nuestras posibilidades de recibir un tratamiento específico contra el cáncer. 

Los largos años de investigación con el descubrimiento de mutaciones en la ALK produjeron avances significativos en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado. Sin embargo, estas mutaciones genéticas están presentes en muchas otras enfermedades. Afortunadamente, hemos progresado en el desarrollo de inhibidores de tirosina cinasa con actividad antitumoral, particularmente en el tratamiento del cáncer de pulmón. El estudio y la aplicación de estos inhibidores de la tirosina cinasa se están ampliando en el tratamiento de otras neoplasias malignas, con mayor especificidad contra la enfermedad y con menos efectos secundarios que la quimioterapia convencional, mejorando la recuperación y la calidad de vida de los pacientes.